jueves, 26 de marzo de 2020

La proteína S del COVID-19, clave para Vacunas y Fármacos.

La proteína S (espicular) del COVID-19  es una proteína trimérica transmembrana de tipo I con entre 1160 y 1400 aminoácidos, según el tipo de coronavirus ( alfa o beta, el COVID-19 es beta.









Esta proteína que forma la «corona» de los coronavirus está constituida por tres péptidos repetidos (es un trímero) y está muy glicosilada (contiene entre 21 y 35 sitios donde se adicionan carbohidratos), lo que facilita su unión a azúcares y proteínas y o que supuestamente según una leyenda urbana, hace que sea un virus "pesado" y "grande" ( 200 nanometros) que  "cae pronto al suelo".  FALSO . Se mantiene   varias horas tras un estornudo  en forma de gotas aerosolizadas, con un tiempo de vida media de 66 minutos. Se mantiene su poder infectante  hasta 72 horas en plástico y hasta 9 dias en acero. Cada péptido está formado por dos dominios llamados S1 y S2.
El dominio S1 es el que realiza la FUSION del virus en  los gammacoronavirus  el  SARS-CoV-2 es un betacoronavirus .
El dominio S1 tiene a su vez dos subdominios, uno N-terminal (NTD), que finaliza con un aminoácido que posee un grupo amino libre (-NH2), y otro C-terminal (CTD), que termina en un grupo carboxilo (-COOH); ambos se acoplan al receptor ACE2 de la célula huésped, luego son dominios de unión al receptor (RBD). El dominio S2 es de tipo C-terminal y está muy conservado entre todos los coronavirus, que se diferencian mucho más en la subunidad S1. El dominio S2 es el que  hace la FUSION y  contiene dos regiones, HR1 y HR2, en las que se repiten  palindrómicamente   siete aminoácidos (llamados heptads), en la forma abcdefg, conteniendo a y d residuos hidrofóbicos , favoreciendo la introducción o fusíón del material genético en la célula que participan en la fusión entre las membranas. 
La proteína S es un trímero formado por tres péptidos, cada uno con dos subunidades S1 y S2. La subunidad S1 actúa como una bisagra  ¡hinge!con dos conformaciones llamadas «abajo» (RBD down) y «arriba» (RBD up).

 La imagen por criomicroscopia electrónica muestra que solo uno de los péptidos está en estado «arriba», estando los otros dos en estado «abajo». La unión al receptor celular ACE/2






 
se realiza en la configuración «arriba». Tras la unión se escinden los tres péptidos de la proteína S por el punto S1/S2; luego se produce una segunda escisión por el punto S2′, que despliega el péptido de fusión (FP) clave en la unión entre las membranas. La conformación tridimensional observada indica que la fusión entre el virus y el huésped es muy similar a la documentada en otros coronavirus (sobre todo para el coronavirus de la hepatitis murina, M-CoV, y para el SARS-CoV)

 La figura ilustra los pasos generales del proceso de fusión. Primero, el dominio S1 reconoce y se acopla al receptor de la célula huésped. Segundo, se produce una primera escisión de los dominios S1 y S2, y una segunda escisión en el punto S2′; esta última permite que se active el péptido de fusión (FP) que conecta las membranas del huésped y el virus (esta fase se llama etapa intermedia de fusión, o fusion-intermediate stage). Y tercero, la región entre HR1 y HR2 se reconforma (se dobla, hinge  en inglés) dando lugar a un heptámero (6-HB) que une ambas membranas permitiendo la entrada del virus.
La proteína S de los coronavirus va a ser  clave en el desarrollo de vacunas y de fármacos (antígenos que induzcan una respuesta inmune a la presencia del dominio S1) y para el desarrollo de antivirales (inhibidores de algunas de las etapas de la fusión entre membranas, normalmente atacando regiones concretas del dominio S2). 

Conocer la estructura tridimensional de la proteína S será pues   fundamental para combatir la epidemia .




En el  laboratorio de David Veesler, Univ. Washington (EEUU), se  muestra la glicoproteína S del coronavirus más conocido y estudiado, el virus de la hepatitis murina (MHV).Se destacan en el vídeo el gran número de regiones glicosiladas (los azúcares que decoran a la proteína) que ayudan al virus a evadir el reconocimiento por parte de anticuerpos. Suponemos  que en las próximas semanas se publicará un vídeo similar con la del coronavirus SARS-CoV-2. Por cierto, se publicó en Alexandra C. Walls, M. Alejandra Tortorici, …, David Veesler, «Cryo-electron microscopy structure of a coronavirus spike glycoprotein trimer,» Nature 531: 114-117 (08 Feb 2016), doi: https://doi.org/10.1038/nature16988.




El nuevo artículo en Science incluye un vídeo que muestra cómo cambia la conformación de la glicoproteína espicular S del coronavirus SARS-CoV-2 antes y después de fusionarse al receptor ACE2 (segunda enzima convertidora de angiotensina I) en la membrana de la célula huésped. Se observa tanto en una vista frontal, al principio del vídeo, como en una vista superior, al final. En el paso de la subunidad S1 del estado «abajo» (RBD down) al estado «arriba» (RBD up) se observa también un cambio de la conformación de la subunidad S2.

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