lunes, 30 de marzo de 2020

Remdesivir: mi fármaco favorito, inhibidor de la RNA polimerasa del COVID-19.

Remdesivir, es un fármaco que actúa inhibiendo a la polimerasa RNA del COVID-19, cuya estructura tienen abajo.





Esta es la estructura de la polimerasa del coronavirus humano SARS-CoV-2 que ) codifica la poliproteína ORF1b que se escinde en varias proteínas relevantes en su replicación. Una de ellas es la polimerasa de ARN dependiente de ARN, también llamada RdRp, o nsp12, clave en la catálisis de la síntesis del ARN del virus y diana del  remdesivir y sofosbuvir. Se acaba de publicar en bioRxiv la estructura tridimensional del complejo proteico nsp12-nsp7-nsp8; se ha obtenido por criomicroscopia electrónica (cryo-EM) con una resolución de 2.9 Å. 

. El artículo es Yan Gao, Liming Yan, …, Zihe Rao, «Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target,» bioRxiv preprint (16 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.16.993386. Seguro que se publicará en Nature Communications, como ya lo hizo el artículo sobre SARS-CoV, Robert N. Kirchdoerfer, Andrew B. Ward, «Structure of the SARS-CoV nsp12 polymerase bound to nsp7 and nsp8 co-factors,» Nature Communications 10: 2342 (28 May 2019), doi: https://doi.org/10.1038/s41467-019-10280-3.





La estructura 3D del complejo proteico nsp12-nsp7-nsp8 del coronavirus humano SARS-CoV se publicó en Nature Communications en 2019. Comparte muchas semejanzas (estructuras conservadas) con la de SARS-CoV-2 (antes llamado 2019-nCoV). Pero las pocas diferencias son claves para el desarrollo de antivirales específicos contra COVID-19. Esta figura muestra las diferencias entre las secuencias de aminoácidos de la proteína nsp12 del nuevo coronavirus humano SARS-CoV-2 (2019-nCoV en la figura), el coronavirus humano SARS-CoV y el coronavirus de murciélagos RaTG13. Parecen pocas diferencias, pero  ésas diferencias  son relativamente  definitorias  para que los antivirales más eficaces contra SARS no sean los más eficaces contra COVID-19.No hay, a día de  hoy un antiviral específico para COVID-19.




La estructura tridimensional a escala atómica de la proteína nsp12 permite estudiar con todo lujo de detalles su interacción con antivirales. En esta figura se muestra las interacciones propuestas para remdesivir y sofosbuvir.  ESpaña ntervoene en el Ensayo Clínico "Solidarity" de la WHO, que consta entre otros de un subapartado donde se valorará el Remdesivir. El Sofosbuvir  se ha caído del  Clinical Assay de la  OMS y se deja para la Hepatitis C, dodne es de una extrema eficacia.

Hay  dos estudios previos, uno in vitro en China y otro in vivo con el primer paciente de Washington (Manli Wang, Ruiyuan Cao, …, Gengfu Xiao, «Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro,» Cell Research 30: 269-271 (04 Feb 2020), doi: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0; Michelle L. Holshue, Chas DeBolt, …, Satish K. Pillai, «First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States,» The New England Journal of Medicine (NEJM) 382:929-936 (05 Mar 2020), doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191).

Hay  diferencias entre las estructuras 3D de la polimerasa de ARN nsp12 de SARS-CoV y SARS-CoV-2. 


El Redemsivir es un fármaco antiviral que se intentó usar contra el virus del  Ébola, infructuosamente.

Esperemos que ahora sea útil.

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