lunes, 13 de abril de 2020

El nudo gordiano: la unión COVID19 a la célula epitelial humana.


En un artículo ya histórico publicado en Nature https://www.nature.com/articles/s41586-020-2179-ycon la resolucion  a 2,5 Amstrong de la unión entre  h ACE/2 y el SARS-CoV-2 en su  dominio de union ( RBD), vemos  como  hay una unión entre la hélice N del receptor para angiotensina y el virus. 


La comparación entre los complejos SARS-CoV RBD/hACE2 y SARS-CoV-2 RBD/hACE2 permite entender por qué es más infectiva COVID-19 que SARS. La SARS-CoV-2 RBM forma un interfaz de unión más grande y con más contacto con hACE2 que SARS-CoV RBM; una de las razones es que el puente salino entre SARS-CoV RBD y hACE2 es más débil que el de SARS-CoV-2 RBD y hACE2, pero más favorable energéticamente. Además, la estructura cristalina del complejo también contiene glicanos acoplados a los cuatro sitios de hACE2 y el sitio de RBD. El glicano acoplado a Asn90 de hACE2 forma un enlace he hidrógeno con Arg408 del núcleo de RBD; esta interacción se conserva entre SARS-CoV-2 y SARS-CoV


Las diferencias estructurales entre las RBMs de SARS-CoV-2 y SARSCoV RBMs son sutiles, pero afectan a las conformaciones de los lazos en las crestas de unión al receptor (receptor-binding ridge en la figura). En ambas RBMs, uno de los lazos de la cresta contiene un enlace disulfuro que es crítico en la unión. SARS-CoV y bat-CoV Rs3367 contienen un motivo con tres residuos Pro-Pro-Ala en dicho lazo; pero en SARS-CoV-2 y bat-CoV RaTG13 muestran un motivo de cuatro residuos Gly-Val/Gln-Glu/Thr-Gly; así la conformación del bucle cambia gracias a que las glicinas son más flexibles. Este cambio favorece la unión RBD/hACE2. Además, la creta tiene una conformación más compacta gracias a los puentes de hidrógeno Asn487 y Ala475 en SARS-CoV-2 RBM, con lo que el lazo que contiene Ala475 se coloca más cerca de hACE2.

La comparación con SARS-CoV RBM muestra que estos pequeños cambios estructurales de SARS-CoV-2 RBM son más favorables para la unión con hACE2. Son diferencias sutiles, pero muy relevantes desde el punto de vista funcional. Se han desvelado dos puntos críticos de unión (virus-binding hotspots), el punto crítico hotspot-31 en el puente salino Lys31 y Glu35, y el hotspot-353 en otro puente salino entre Lys353 y Asp38. Estos dos puentes salinos son débiles, debido a la gran distancia en la interacción, pero como están encerrados en un entorno hidrófugo, que reduce la constante dieléctrica efectiva, su energía de enlace es mayor. 

Además, las RBMs de SARS-CoV-2 y bat-COV RaTG13 contienen un motivo similar de cuatro residuos en la cresta de unión a ACE2, lo que apoya que uno ha evolucionado a partir del otro. Más aún, para mejorar el reconocimiento de hACE2, SARS-CoV-2 presenta dos cambios en los residuos L486F e Y493Q de RaTG13, que parece que han facilitado la transmisión de SARS-CoV-2 desde el murciélago a los humanos. Así, podría no haber un huésped intermedio entre el murciélago y el humano en la COVID-19, a diferencia de lo que ocurrió con SARS y con MERS


El nudo gordiano de éste ataque del virus:  llamada proteína S ( spike protein) que es el sitio de unión o de anclaje ( dividido en dos subunidades; S1 encargada de la unión o anclaje del virus y la subunidad S2, encargada de la fusión).

La proteasa de hACE/2 rompe la proteína S en dos y libera un epítopo proteico el cual permite la unión con la célula humana.

Para ello, la proteína S ha de estar en una determinada posición. Ver vídeo en la bitácora, con una posicion "up" y otra " down" .Dicho en sencillo es así. El proceso parece ser bastante , muchísimo, mas complicado.


Sabemos igualmente que para que el COVID19 entre dentro de la célula epitelial del pulmón, su target o diana más adecuado, necesita de una proteasa furilo ( lo explicamos en otro artículo). Y sabemos que hay sustancias como el Mesilato de Camustat y el Nafamustat que actúan a ese nivel anulando la proteína TMPRSS2,


Esta figura muestra la estructrura primaria (secuencia de aminoácidos) del monómero de la proteína espicular S de SARS-CoV-2. El dominio terminal N (NTD) antecede al dominio de unión con el receptor (RBD) que incluye el motivo de unión con el receptor (RBM). Tras los subdominios SD1 y SD2, y el péptido de fusión (FP), aparecen las dos regiones de héptadas repetidas, HR1 y HR2. Finaliza la región transmembrana (TM) y el dominio intracelular (IC). 






 

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